Análises germinativas, somáticas e de DNA tumoral circulante ampliam a compreensão da doença e ajudam a orientar decisões mais individualizadas ao longo da jornada do paciente
O diagnóstico de câncer deixou de ser definido apenas pelo órgão em que o tumor se encontra. À medida que o conhecimento sobre a biologia da doença avançou, características moleculares passaram a fazer parte das informações consideradas pelos médicos para compreender o comportamento do tumor, estimar riscos e, em determinados casos, escolher estratégias de tratamento.
É nesse contexto que os exames genéticos e genômicos passaram a ocupar um espaço cada vez mais próximo da tomada de decisão clínica. Dependendo do objetivo da investigação, a análise pode buscar alterações presentes em todas as células do organismo, chamadas de variantes germinativas, alterações adquiridas pelo próprio tumor ao longo do seu desenvolvimento, conhecidas como variantes somáticas, ou ainda sinais moleculares liberados pelo câncer na corrente sanguínea, por meio da chamada biópsia líquida.
As três abordagens respondem a perguntas diferentes e não são intercambiáveis. A escolha do exame depende do tipo de câncer, do estágio da doença, do histórico pessoal e familiar e da informação que o médico precisa obter naquele momento.
Para o Dr. Raphael Parmeggiani, vice-presidente de Assuntos Científicos em Oncologia da América Latina da Centogene, essa mudança representa uma transformação na forma de investigar o câncer. “A genética deixou de ser uma informação complementar e, em determinados cenários, passou a fazer parte da própria estratégia de cuidado. O ponto principal é entender qual pergunta clínica precisa ser respondida e escolher o tipo de análise capaz de fornecer aquela informação”, afirma.
Da predisposição hereditária à escolha do tratamento
Uma das primeiras perguntas que um exame genético pode ajudar a responder é se existe uma predisposição hereditária para o desenvolvimento de determinados tipos de câncer. Nesse caso, a análise é feita a partir de uma amostra que representa o DNA do próprio paciente e busca identificar variantes germinativas patogênicas, que estão presentes desde o nascimento.
A informação pode ter implicações que vão além do paciente. Uma variante germinativa relacionada à predisposição ao câncer pode contribuir para definir estratégias de acompanhamento e prevenção e também indicar a necessidade de avaliação de familiares que possam ter herdado a mesma alteração.
Em 2024, a American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicou uma diretriz específica sobre a seleção de painéis para testes genéticos germinativos em pacientes com câncer. O documento recomenda que pacientes que preencham critérios para investigação germinativa sejam submetidos ao teste independentemente dos resultados de um eventual teste realizado no tumor. A diretriz também ressalta que, quando mais de um gene é relevante para o quadro clínico, pode ser considerado o uso de painéis multigênicos.
A análise germinativa também pode ter impacto na escolha terapêutica. Algumas alterações hereditárias estão associadas a medicamentos direcionados a determinados mecanismos moleculares, como ocorre com variantes patogênicas em genes envolvidos no reparo do DNA em tipos específicos de câncer.
“Quando identificamos uma alteração germinativa, não estamos olhando apenas para o tumor que o paciente tem hoje. Estamos obtendo uma informação sobre a biologia individual daquele paciente, que pode influenciar o acompanhamento, o aconselhamento da família e, em determinados tipos de câncer, também a estratégia terapêutica”, explica Parmeggiani.
Quando o próprio tumor passa a ser analisado
Há, porém, situações em que a pergunta é diferente: quais alterações foram adquiridas pelo próprio tumor e podem ajudar a explicar seu comportamento ou indicar uma possibilidade terapêutica? É aí que entra o chamado teste somático. Em vez de procurar alterações hereditárias presentes no organismo como um todo, a análise busca alterações genéticas que surgiram nas células tumorais. Essas informações podem ajudar a identificar biomarcadores associados a terapias específicas ou a compreender melhor as características moleculares da doença.
A evolução dessa abordagem já aparece nas recomendações internacionais. Em 2024, o grupo de Medicina de Precisão da European Society for Medicical Oncology (ESMO) atualizou suas recomendações para o uso de sequenciamento de nova geração (NGS) em pacientes com câncer avançado. O documento ampliou as situações em que o NGS tumoral é recomendado, incluindo alguns casos de câncer de mama avançado, tumores raros e a pesquisa de alterações independentes do tipo de tumor em pacientes metastáticos quando existem terapias correspondentes disponíveis.
A análise somática também pode ser feita em diferentes momentos da evolução da doença. Um resultado obtido no diagnóstico, por exemplo, pode não representar necessariamente o mesmo perfil molecular observado após a progressão ou após diferentes linhas de tratamento. Por isso, a possibilidade de caracterizar novamente o tumor pode ganhar importância em determinados contextos.
“A doença muda, e o perfil molecular do tumor também pode mudar ao longo da sua evolução. Por isso, uma informação genética obtida em determinado momento pode não responder a todas as perguntas que surgem posteriormente. O objetivo é ter a informação molecular mais adequada atualmente para a decisão clínica que está sendo tomada”, diz o especialista.
Quando não há tecido disponível, o sangue pode trazer uma nova informação
É nesse ponto que a biópsia líquida se conecta às outras estratégias. Em vez de depender exclusivamente de uma nova amostra do tumor, a técnica utiliza uma coleta de sangue para investigar fragmentos de DNA tumoral circulante, o chamado ctDNA.
A abordagem pode ser particularmente útil em pacientes com doença avançada ou metastática nos quais não há tecido tumoral disponível para uma nova análise ou quando o material existente é antigo e o médico precisa de informações mais atuais sobre as características moleculares da doença.
Recomendações da ESMO sobre o uso de ensaios de ctDNA destacam que, em determinados contextos de câncer avançado, testes realizados a partir do sangue podem ser utilizados para genotipagem quando os resultados têm potencial de influenciar o tratamento. O documento também ressalta as limitações da técnica e indica que, diante de um resultado negativo em determinadas situações, a análise do tecido pode continuar sendo necessária.
“Uma das grandes vantagens da biópsia líquida é justamente a possibilidade de obter uma informação molecular por meio de uma coleta de sangue. Isso pode ser especialmente importante quando uma nova biópsia de tecido é difícil, não é possível ou não representa mais o momento atual da doença. Mas o exame precisa ser interpretado dentro do contexto clínico e das características do tumor”, afirma Parmeggiani.
Três análises, uma mesma lógica: responder à pergunta clínica
A ampliação das possibilidades de análise genética não significa que todos os pacientes devam realizar todos os exames. Na prática, a informação mais útil é aquela que responde a uma pergunta clínica relevante.
A investigação germinativa pode ser indicada quando existe suspeita de predisposição hereditária ou quando uma alteração encontrada no tumor levanta a possibilidade de origem germinativa. A análise somática busca caracterizar o próprio tumor e identificar alterações que possam ter implicações prognósticas ou terapêuticas. Já a biópsia líquida pode oferecer uma alternativa para a investigação molecular a partir do sangue em situações específicas.
A própria diretriz da ASCO de 2024 reforça essa distinção ao afirmar que o teste tumoral não substitui a investigação germinativa quando esta é clinicamente indicada. O documento também recomenda avaliação germinativa em determinadas situações quando uma variante potencialmente hereditária é identificada durante o sequenciamento do tumor.
No câncer de mama inicial, a análise molecular também pode ajudar a decidir sobre a quimioterapia
Entre as aplicações da medicina de precisão está a utilização de testes genômicos em pacientes com câncer de mama em estágio inicial que passaram pela cirurgia e para as quais ainda existe dúvida sobre o benefício da quimioterapia adjuvante. Nesses casos, a análise molecular pode avaliar características do tumor relacionadas à sua agressividade e ao risco de recorrência, ajudando a estimar se a paciente tende a se beneficiar do tratamento.
É nesse contexto que se insere o Prosigna, teste baseado na análise da expressão de genes do tumor. A ferramenta foi validada para determinados grupos de pacientes com câncer de mama inicial e pode contribuir para decisões sobre a necessidade de quimioterapia após a cirurgia, sempre considerando as demais características clínicas e patológicas da paciente.
Uma das particularidades destacadas por Parmeggiani é a possibilidade de utilização do teste também em pacientes pré-menopausadas, grupo que historicamente apresentou limitações específicas nas evidências disponíveis para esse tipo de avaliação. O estudo que embasou essa aplicação incluiu mulheres pré-menopausadas e também pacientes com maior comprometimento linfonodal, ampliando o grupo em que a informação molecular pode contribuir para a discussão sobre o benefício da quimioterapia.
“Quando pensamos em uma paciente jovem, com câncer de mama em estágio inicial, que passou pela cirurgia e está diante da possibilidade de receber quimioterapia, uma das perguntas é justamente quanto esse tratamento pode acrescentar ao controle da doença. Um teste molecular pode trazer uma informação adicional sobre a biologia do tumor e ajudar o médico a avaliar se existe benefício esperado com a quimioterapia naquele caso”, explica Parmeggiani.
A possibilidade de utilizar a análise molecular em pacientes que apresentam características associadas a maior risco clínico pode ser especialmente relevante. Entre elas estão mulheres pré-menopausadas e pacientes com comprometimento de linfonodos em maior número, grupos nos quais a decisão sobre o tratamento adjuvante pode ser mais complexa. Nesses casos, o resultado do teste não determina sozinho a conduta, mas pode acrescentar uma camada de informação à avaliação individualizada.
Para Parmeggiani, o avanço mais importante não está apenas na quantidade de genes que podem ser analisados, mas na capacidade de transformar os resultados em informação clinicamente útil.
“Hoje conseguimos olhar para o câncer por diferentes perspectivas: podemos investigar o que o paciente herdou, o que o tumor adquiriu e, em determinadas situações, o que está sendo liberado pelo tumor na circulação. O desafio é integrar essas informações e entender qual delas pode realmente contribuir para a decisão médica em cada momento”, conclui.
Fonte: Dr. Raphael Parmeggiani, vice-presidente de Assuntos Científicos em Oncologia da América Latina da Centogene.CENTOGENE é uma das líderes globais em diagnóstico genético e medicina de precisão, com a missão de transformar dados em respostas para pacientes, médicos e sistemas de saúde. Com sede na Alemanha e atuação internacional, a empresa oferece soluções diagnósticas de alta complexidade para mais de 2.500 doenças raras e neurodegenerativas, apoiando decisões clínicas mais rápidas, precisas e personalizadas.
